Предимства и недостатъци на стимулационните протоколи
Автор: Доц. д-р Мария Юнакова,
Акушер-гинеколог, Репродуктивна медицина и АРТ в САГБАЛ „Д-р Щерев”
Стимулационните протоколи за добиване на множество здрави яйцеклетки за целите на ин-витро оплождането непрекъснато се модифицират и развиват през последните 30 години. С появата на нови стимулационни агенти се замести естествения цикъл, позволяващ получаването на една единствена яйцеклетка в преовулаторната фаза със стимулацията с гонадотропини за получаване на множество зрели яйцеклетки в един цикъл още през 80-те години на миналия век.
След изолирането на човешкия менопаузален гонадотропин от урината на жени в менопауза в началото на 80-те, с различни технологии се разработват и предлагат широк набор от гонадотропини, създадоха се първо агонистите, а по-късно и антагонистите на гонадолиберина за предотвратяване преждевременното покачване на LH, изолира се hCG за тригериране на овулацията. Различни препарати и протоколи са разработени през годините. Основно предизвикателство все още е да се приложи индивидуален подход при избора на медикаменти и протокол.
Видове стимулационни протоколи
• Спонтанен цикъл;
• Минимална стимулация;
• Контролирана овариална хипиперстимулация (КОХ):
о Дълъг протокол;
о Протокол с антагонист;
о Къс протокол;
о Други.
Типове препарати при кох
• Предотвратяване на преждевременното покачване на LH и настъпването на овулация:
о Агонисти на GnRH – „flair-up” феномен и последващо подтискане на хипофизата (на принципа на положителната обратна връзка);
о Антагонисти на GnRH – свързват се конкурентно с молекулите на гонадолиберина с техните рецептори на хипофизата и подтиска секрецията на LH и FSH.
• FSH препарати (уринарни и рекомбинантни) или перорални (антиестрогени и ароматазни инхибитори) – осигуряват мултифоликуларен растеж;
• HCG – осигурява финалното узряване на яйцеклетките.
Четете още: Какво представлява оплождането ин витро?
Препарати
• Гонадотропини – r-FSH; Puregon PEN/amp.; Gonal-F PEN/amp.; hp FSH; Menopur amp.; Fostimon amp.; Уринарни; Merional amp.; Menogon amp.
• Агонисти на гонадолиберина – Decapeptyl 0,1 mg/ 1 ml; Differelin 0,1 mg/1 ml; Synarel 2mg/4 ml; Decapeptyl/ Differelin/Zoladex depot
• Антагонисти на гонадолиберина – Orgalutran 0,25mg 0,5ml; Cetrotide 0,25 mg; hCG; Pregnyl; Ovitrelle 250 mg
Цели на контролираната овариална хиперстимулация
• 8-15 зрели яйцеклетки с добро качество (Тимева T. и сътр., 2009);
• Да се предотврати изразен дискомфорт за жената и особено важно – овариален хиперстимулационен синдром (ОХСС);
• Да се избегне недостатъчна стимулация и малък брой яйцеклетки.
Роля на медицинския специалист
• Да избере подходящия стимулационен протокол и дозов режим;
• Да проследява отговора на КОХ в динамика и да адаптира дозите;
• Да тригерира овулацията с hCG в оптималния момент.
Проследяване на кох
• УЗ и хормонални нива (8 – 10 дни);
• УЗ – през ден или всеки ден. Целта е да има поне 4 фоликула с диаметър 14-20 мм (опт. поне 8 форикула 13-20мм);
• Хормонални нива – Е2 под 60 pg/ml в началото на КОХ до над 250 pg/ml/фоликул;
• hCG – поне 3 фоликула с диаметър над 17 мм и Е2 над 250 mg/ml на голям фоликул. Индуцира финалното узряване на яйцеклетките;
• Фоликуларна пункция – 34-40 часа след hCG (да се изпревари спонтанната овулация).
Дълъг протокол
• Най-често използван;
• GnRH-a са въведени 1984 г. за лечение на стерилитет;
• Принцип на действие:
о кратък flare-up феномен в началото с покачване нивата на LH и FSH;
о продължителното непулсативно прилагане предизвиква десенсибилизиране на хипофизата на принципа на положителната обратна връзка;
о намалява серумната концентрация на гонадотропините, респ. овариалната стероидогенеза и фоликуларния растеж;
о предизвиква се хипогонадотропен хипогонадизъм („медикаментозна гонадектомия или хипофизектомия);
о бързо обратимо състояние.
Четете още: Инфертилитет и ин витро оплождане
Хормонални промени при дълъг протокол: flare-up феномен; нарастване на серумната концентрация на FSH след екзогенен внос на FSH; основно предимство – поддържане на ниски нива на LH до прилагане на hCG.
Стимулационен протокол
• Лечението с GnRH-а започва в ранната фоликуларна фаза (2-ри ден от МЦ) или по-често в средната лутеална фаза на предшестващия цикъл (21-ви ден от МЦ);
• Прилагането на аналога продължава до постигането на подтискане на хипофизата (средно 10 дни, при PCOS – до 14 дни);
• Постигането на подтискане се верифицира чрез УЗ измерване на маточната лигавица, която трябва да е до 5 мм или чрез измерване на серумния Е2< 60 pg/ml;
• УЗ изследване трябва да изключи наличието на функционална яйчникова киста;
• При постигане на подтискане започва стимулацията на мултифоликуларен растеж с FSH препарати. Дозата и вида на използваните гонадотропини зависи от лични предпочитания, възраст, BMI на пациентите и опита от предишно лечение;
• hCG – поне 3 фоликула > 18 mm;
• Фоликуларна пункция – 34 – 40h от hCG.
Особености
• Риск от формиране на функционална фоликуларна киста (2-40%);
• Бързина и дълбочина на подтискането;
• Риск от прилагане при настъпила бременност;
• Форми и начин на приложение;
• Орални контрацептиви.
Протокол с антагонист на гонадолиберина
• на пазара от края на 90-те;
• антагонистите на GnRH отново имат за цел да предотвратят преждевременното нарастване на LH;
• свързват се конкнурентно с молекулите на гонадолиберина към рецепторите им в хипофизата;
• Стимулационен протокол:
о Антагониста се прилага фиксирано от 6-ия ден от стимулацията или гъвкаво при размер на фоликулите 14 мм;
о Фиксиран срещу гъвкав старт на антагониста – Мултицентрово рандомизирано проучване отчита еднакъв брой зрели яйцеклетки, но по-висок % бременности при фиксиран старт (Mochtar et al., 2004).
о ежедневни еднократни дози от 0.25 mg/ден или депо-препарат от 3mg с действие за 96 часа, до прилагането на hCG;
Четете още: Ин витро оплождане след вазектомия
Предимства и недостатъци
• по-висок толеранс на пациентите – по-кратък, по-малко инжекции;
• по-малки дози на FSH препаратите;
• по-щадящ за пациентите, рискови за ОХСС;
• подходящ за пациенти със слаб отговор на стимулация;
• по-евтин.
Предотвратяване на охсс с агонст на гонадолиберина
• hCG – идеален за финалното узряване на яйцеклетките, но остава в кръвта 10 дни и поддържа хормоналната продукция на яйчниците и респ. ОХСС;
• Ако се елиминира hCG ще се предотврати развитието на тежка степен на ОХСС;
• КОХ с антагонист – хипофизата не е в подтиснато състояние. Това позволява аплицирането на агонист на гонадолиберина да стимулира хипофизата да секретира LH, което да осигури узряването на яйцеклетките;
• Агониста на гонадолиберина се елиминира бързо от организма;
• Детайли:
о Стандартна КОХ с антагонист, като hCG се заменя с еднократно аплициране на GnRH-a (1 или 2 mg);
о На следващия ден може да се направи проследяване на отговора, чрез изследване на LH и прогестерон:
- 1-5% от случаите отговора на тригерирането може да е неадекватен;
- Възможно оптимизиране на дозата.
Недостатък
• Нисък процент бременности поради неадекватен лутеален хормонален профил. Необходимост от лутеална поддръжка;
• Необходимост от агресивна заместваща терапия с естрогени и прогестерон ден след фоликуларната пункция:
о Проследяване нивата на Е2 и прогестерон на 3-ия и 7-ия ден след фоликуларната пункция и веднъж седмично до 10 г.с.;
о E2 > 200 pg/ml и прогестерон > 30 ng/ml;
о Спиране на заместващата терапия след 10 г.с.
Други стимулационни протоколи
• Къс протокол:
о GnRH-a започва на 2-ри ден от МЦ, а FSH – на 3-я ден от МЦ;
о Хипофизарната десенсибилизация настъпва няколко дни по-късно;
о Използва се началното повишаване на серумните гонадотропини за вербуване на фоликули;
• Ултра-къс протокол:
о GnRH-а за 3 или 7 дни в по-ниски дози на агониста в сравнение с дългия протокол;
о По-слаб контрол върху преждевременното покачване на LH;
о Възможност за проследяване нивата на LH.
• Протокол с микро-дози GnRH-a:
о ОК в предишния цикъл;
о Микро-дози GnRH-a от 50 μg два пъти дневно от 3-ия ден след последната таблетка ОК;
о FSH започва на следващия ден;
о GnRH-a продължава до hCG
Четете още: Ендокринни задачи при оплождане
Естествен цикъл
• През 1978 г. първата процедура IVF се извършва без прилагане на медикаменти;
• Отдръпване от естествения цикъл – нисък % бременности;
• С развитието на медицинските и лабораторни технологии и повишаване квалификацията на специалистите % бременности чувствително е нараснал;
• Предимства:
о Простота;
о По-малко инвазивен и стресиращ;
о Може да се прилага всеки месец;
о Няма риск от ОХСС.
Индикации
• Възраст < 35 г.;
• Редовен МЦ и серумен FSH<10U/l;
• Пациенти със слаб яйчников отговор, които не са отговорили задоволително на други стимулационни протоколи;
Недостатъци
• Ниска успеваемост (ок. 7%);
• Висок % на канселиране – абнормална фоликулогенеза, преждевременна овулация, неуспешна фоликуларна пункция, липса на оплождане или неправилно оплождане, лошо качество на единствения ембрион, преждевременно покачване на LH;
• Необходимост от чести изследвания на серумния LH (ако не се прилага дори и hCG) и необходимост от готовност на екипа за фоликуларна пункция.
Минимална стимулация
Human Reproduction, Vol.00, No.0 pp. 1–7, 2010
Mild ovarian stimulation for IVF:10 years later
Bart C.J.M. Fauser1,*, Geeta Nargund2, Anders Nyboe Andersen3,
Robert Norman4, Basil Tarlatzis5, Jacky Boivin6, andWilliam Ledger7
Обзор на проучванията върху минималната стимулация за периода 2000 – 2010 г.;
• КОХ – повече яйцеклетки, които да компенсират лабораторните несъвършенства (Fauser et al., 2005);
• Усъвършенстването на лабораторните техники, апаратура, култури, позволяват висока успеваемост и респ. необходимост от по-малко яйцеклетки (Nargund et al., 2007a, Zegers-Hoschild et al., 2009);
• Прилагането на IVF нараства с успеваемост до 22% раждания на започнат цикъл, 26% двуплодни бременности и 2,5% триплодни бременности (ICMART, 2009);
• В последните години повишено внимание се обръща на значимостта на раждането на едно живо доносено дете и на дългосрочните негативни ефекти от хормоналната стимулация;
• Негативни страни на хормоналната стимулация при КОХ (Macklon et al., 2006):
о Отнема време, откъсване от работа;
о Висока цена;
о Изразен дискомфорт;
о Усложнения – ОХСС, кръвоизливи, тромботични инциденти;
о Дългосрочни усложнения – хормонално зависими тумори.
Четете още: Алгебра на зачеването
Дефиниция
Прилагане на малки дози (по-малко дни) на екзогенни гонадотропини и/или перорални препарати (антиестрогени или ароматазни инхибитори) за овариална стимулация в цикъл с GnRH антагонист за целите на IVF, с цел добиване на по-малък брой яйцеклетки ( < 8 яйцеклетки).
Предимства
• GnRH-антагонист за предотвратяване на покачването на LH (Fauser and Van Heusden, 1997);
• Сравними живо раждания на започнато лечение:
о Минимална стимулация с дневни дози 150 IU рекомбинантен FSH от 5-ти ден на МЦ с гъвкав старт на антагониста води до намаляване с 35% на добитите яйцеклетки средно от 9 на 6 в сравнение с конвенционална стимулация (Vegberg et al., 2009b);
о Минимална стимулация с SET води до сравними данни за живоражданията за период от 1 година (Heijnen et al., 2007).
о Простота, дискомфорт и усложнения:
- По-малки дози, по-малко инжекции, част от терапията е заменена с перорална, по-малко хормонални изследвания и визити при лекаря – по-добра поносимост и респ.по-малко стрес (De Klerk et al., 2007);
- По-малък риск от ОХСС – намален наполовина (Heijnen et al., 2007);
- По-малък процент на отказалите се и по-добра поносимост към повтарящите се IVF цикли (Hojgaard et al., 2001; De Klerk et al., 2007; Pelinck et al., 2007; Vergberg et al., 2008);
- Икономическа ефективност, облекчен достъп – при едногодишен курс на лечение общите разходи за класическа стимулация или минимална стимулация са сравними. Комбинирано с SET и по-нисък % на многоплодните бременности и респ. намалени разходи в неонаталния период (Polinder et al., 2008). СС в комбинация с антагонист е приемлива алтернатива на стимулацията с FSH при пациенти с добра прогноза (Lin et al., 2006). Успеваемост 21-29% (Lu et al., 1996; Barnigan et al., 2000; Williams et al., 2002).
• Положителен ефекет върху качеството на яйцеклетките/ембрионите:
о Съществена цел на минималната стимулация е да се приближи до нормалната яйчникова физиология (Fauser and van Heusden, 1997) – по-малък брой фоликули чрез стимулация от средната или късната фоликуларна фаза (Macklon et al., 2006);
о Предполага се положителен ефект върху качеството на яйцеклетките и ембрионите (Baart et al., 2007) и ендометриалната рецептивност (Devroey et al., 2004).
• Слаб яйчников отговор – сравнима успеваемост с конвенционалната стимулация (Blockeel et al., 2009). Вероятно предимство по отношение качеството на яйцеклетките и ембрионите и ендометриалната рецептивност.
• Недостатъци
о По-нисък % бременности на започнат цикъл – 18% при минимална стимулация срещу 29% при конвенционална стимулация (Heijen et al., 2007), главно поради високия % канселирани цикли;
о Броят на добитите яйцеклетки е по-нисък (Veberg et al., 2009b);
о По-ниска „успеваемост” – въпреки по-ниския % бременности, особено при SET на започнат цикъл, % живораждания за период на лечение от 12 месеца е същия като при конвенционалната стимулация (Heijen et al., 2007);
о Хиперстимулация – възможно е да се наблюдава и при минимална стимулация (Verberg et al., 2009b). Може да се предвиди с конвенционалните тестове (Popovic-Tododrovic et al., 2003; Fauser et al., 2008);
о Висока цена;
о Високи изисквания към ембриологичната лаборатория;
о По-малко ембриони за замразяване – във Финландия процента раждания на стимулиран цикъл нараства от 21,3% след свеж трансфер на 31,6% след като се включат и размразените ембриони (Nyboe Andersen et al., 2009);
о Трудно програмиране – оралните контрацептиви в предишния цикъл намаляват процента бременности (Griesinger et al., 2010);
о Липса на алгоритъм за стимулационните протоколи.
Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization
Suheil J. Muasher, M.D.,a,b,c,d Rony T. Abdallah, M.D.,b,d and Ziad R. Hubayter, M.D.b,d a Muasher Center for Fertility and IVF, Fairfax, Virginia; b Department of Obstetrics and Gynecology, George Washington University, Washington, D.C.; c Department of Gynecology and Obstetrics, Johns Hopkins School of Мedicine, Baltimore, Maryland; and d INOVA Fairfax Hospital, Fairfax, Virginia
(Fertil Steril 2006;86:267–73.©2006 by American Society for Reproductive Medicine.)
По-ефикасни ли са рекомбинантните гонадотропини в сравнение с уринарните и ще ги изместят ли?
• Сигурност (Matorras R. Et al., 2002):
о Риск от прион преносими заболявания, като болестта на Якобс-Кройцфелд;
о При производството на рекомбинатните се използва говежди серум, т.е. също съществува потенциален риск;
о Не е регистрирано такова заболяване.
• r-FSH срещу уринарни FSH:
о мета-анализ на 18 RCT (Daya S. Et al., 2002) – по-висок % бременности в полза на рекомбинантните препарати при IVF, но не и при ICSI;
о в протокол с агонист рекомбинатнтите нямат предимство (Al-Innany qt al., 2003);
• r-FSH срещу hp HMG:
о Мултицентрово (22 центъра) рандомизирано проучване, дълъг протокол – няма статистически значима разлика по отношение на продължителността на стимулацията, използваните ампули, брой яйцеклетки и клинични бременности (European and Israeli Study Group, 2002);
о Мултицентрово (11 центъра) рандомизирано проспективно проучване, дълъг протокол – няма сигнификантна разлика по отношение на стимулационните параметри и успеваемостта (Dickey et al., 2002).
• Мета-анализ на 6 мащабни рандомизирани проучвания отчитат по-висок % клинични бременности с уринарни гонадотропини, но без сигнификантна разлика при развиващите се бременности и живородените деца (Van Wely et al., 2003);
• Мултицентрово (22 центъра в 6 страни) проучване върху икономическата ефективност при използване на hpHMG и r-FSH отчита еднаква успеваемост по отношение на развиващите се бременности при по-добра икономическа ефективност с уринарните препарати (Lloyd et al., 2003).
Четете още: Колко време отнема забременяването?
Трябва ли да се добавя LH към FSH в стимулационните протоколи?
• RCT 1985-1999 – по-висок % бременности при използване на чисти FSH препарати в сравнение с hMG (FSH+LH), но само в цикли без агонист на гонадолиберина (Agrawal et al., 2000);
• hp FSH/rec-FSH vs. hMG (цикли с агонист) – еднакъв % бременности при по-малък брой дни и ампули за стимулация при hMG и по-малък брой малки фоликули (Filicori et al., 2001; Kiliani et al., 2002);
• Добавянето на LH активност в протоколи с агонист намалява риска от ОХСС (Filicori et al., 2002);
• Други проучвания не установяват предимства на добавянето на LH по отношение на стимулационните параметри и успеваемостта (Ben-Amor et al., 2000);
• Проучване на добавянето на LH в донорски програми с GnRH-a установява предимство при добавянето LH при серумни нива на хормона <1UI/ml при старта на гонадотропина – увеличен брой зрели яйцеклетки, брой ембриони с добро качество и имплантация. При серумни нива > 1UI/ml добавянето на LH води до увеличаване на броя на зрелите яйцеклетки, но по-лоши ембриони и по ниска имплантация (Tesarik et al., 2002);
• В протокол с антагонист – противоречиви данни: За (Acevedo et al., 2004), Против (Cedrin-Durnerin et al., 2004; Griesinger et al., 2005);
• В последните години се установява експресията на hCG/LH рецептори върху екстрагонадални тъкани като ендометриума:
о Увеличаване на имплантацията при еднократно аплициране на GnRH-a (0,1mg triptorelin) преди имплантацията (Tesarik et al., 2004);
о Благоприятен ефект върху дебелината на ендометриума и имплантацията при реципиенти подтиснати с агонист, след добавяне на 5000 IU hCG (Tesarik et al., 2003);
GnRH-антагонист срещу GnRH-aгонист
Три големи мултицентрови проучвания в Америка, Европа и Средния Изток сравняват дългия протокол с GnRH-a и протокол с антагонист на гонадолиберина (European Orgalutran Study Group, 2000; European and Middle East Orgalutran Study Group, 2001; North American Ganirelix Study Group, 2001).
Заключения:
• Антагонист: по-малък брой инжекции, по-малка продължителност и по-малко общо количество на FSH препарата, по-ниски нива на Е2, по-малка честота на ОХСС;
• Агонист: по-голям брой яйцеклетки, по-голям брой ембриони, по-висок % бременности и имплантационен индекс;
• Протоколът с антагонист на гонадолиберина позволява тригериране на овулацията с агонст и намаляване риска от ОХСС:
о Проучване с 0,2 mg triptorelin – 50% бременности и 0 % ОХСС (Itskoviz-Eldor et al., 2000);
о Друго проучване отчита по-голям брой зрели яйцеклетки при тригериране с агонист, но има по-нисък % имплантация, клинични и развиващи се бременности, вероятно поради лутеална неодстатъчност (Humaidan et al., 2005);
о Причината за по-ниският % бременности с антагонист вероятно са на ниво ендометриум – сравнения на агонисти с антагонисти в донорско-реципиентски програми (Shamma et al., 2003) или цикли с размразен ембриотрансфер (Prapas et al., 2005) показват сравними клинични бременности и имплантационни индекси.
При пациенти със слаб яйчников отговор сравняването на двата протокола не отчита разлика по отношение на канселираните цикли, продължителността, дозите, но малко по-висок процент бременности с антагониста (Cheung et al., 2005).
Материалът е подготвен в партньорство с:
